Таблетки пероральні Авандамет (Avandamet)

⚑ | ❤ 447 | ☻ 0
Категория: Довідник ліків

(0 голосов, в среднем: 0 из 5)

Читайте также:

Зміст

1 Таблетки пероральні Авандамет (Avandamet)

Таблетки пероральні Авандамет (Avandamet)

Опис фармакологічної дії

Механізм дії тіазолідиндіонів складається головним чином в посиленні чутливості тканин-мішеней до інсуліну, тоді як бігуаніди діють в основному за допомогою зменшення вироблення ендогенної глюкози в печінці.

Показання до застосування

Цукровий діабет типу 2:

— для глікемічного контролю при неефективності дієтотерапії або монотерапії похідними Тіазолідиндіони або метформіном, або при попередньої комбінованої терапії Тіазолідиндіони і метформіном (двокомпонентна терапія);

— для глікемічного контролю в комбінації з похідними сульфонілсечовини (трехкомпонентная терапія).

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 1 мг; блістер 14, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 1 мг; блістер 14, пачка картонна 2;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 1 мг; блістер 14, пачка картонна 4;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 1 мг; блістер 14, пачка картонна 8;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 2;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 4;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 8;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 500 мг + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 2;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 4;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 8;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 2 мг; блістер 14, пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 4 мг; блістер 14, пачка картонна 2;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 4 мг; блістер 14, пачка картонна 4;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 4 мг; блістер 14, пачка картонна 8;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 г + 4 мг; блістер 14, пачка картонна 1;

Фармакодинаміка

Комбінований гіпоглікемічний препарат для перорального застосування. До складу Авандамету входять два активних інгредієнта з доповнюючі механізми дії, які покращують глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2: розиглітазону малеат, що відноситься до класу тіазолідиндіонів, і метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів. Механізм дії тіазолідиндіонів складається головним чином в посиленні чутливості тканин-мішеней до інсуліну, тоді як бігуаніди діють в основному за допомогою зменшення вироблення ендогенної глюкози в печінці.

Росиглітазон — селективний агоніст ядерних PPARsγ (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), що відноситься до гіпоглікемічних препаратів з групи тіазолідиндіонів. Покращує глікемічний контроль шляхом підвищення чутливості до інсуліну таких ключових тканин-мішеней, як жирова тканина, скелетні м’язи і печінку.

Відомо, що инсулинрезистентность грає важливу роль в патогенезі цукрового діабету типу 2. Росиглітазон покращує метаболічний контроль за допомогою зниження глюкози крові, що циркулює інсуліну і вільних жирних кислот.

Гипогликемическая активність розиглітазону продемонстрована в експериментальних дослідженнях на моделях цукрового діабету типу 2 у тварин. Росиглітазон зберігає функцію β-клітин, про що свідчить збільшення маси острівців Лангерганса підшлункової залози і підвищення в них вмісту інсуліну, а також запобігає розвитку вираженої гіперглікемії. Встановлено також, що розиглітазон значно уповільнює розвиток дисфункції нирок і систолічною артеріальною гіпертензії. Росиглітазон не стимулює секрецію інсуліну підшлунковою залозою і не викликає гіпоглікемію у щурів і мишей.

Поліпшення глікемічного контролю супроводжується клінічно значущим зниженням концентрації інсуліну в сироватці крові. Знижуються також і концентрації попередників інсуліну, які, як прийнято вважати, є факторами ризику серцево-судинних захворювань. Одним з ключових результатів лікування росиглітазоном є значуще зниження концентрацій вільних жирних кислот.

Метформін є представником класу бігуанідів, які діють в основному за допомогою зменшення вироблення ендогенної глюкози в печінці. Метформін знижує як базальну, так і постпрандиальную концентрації глюкози в плазмі. Він не стимулює секрецію інсуліну і тому не викликає гіпоглікемію. Відомі 3 можливих механізму дії метформіну: зниження вироблення глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу; підвищення чутливості м’язової тканини до інсуліну, збільшення споживання і утилізації глюкози периферичними тканинами; затримка абсорбції глюкози з кишечника.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, активізуючи фермент гликогенсинтетазу. Він посилює активність всіх типів трансмембранних переносників глюкози. У людей, незалежно від своєї дії на глікемію, метформін покращує ліпідний метаболізм. При застосуванні метформіну в терапевтичних дозах в середньострокових і довгострокових клінічних дослідженнях показано, що метформін знижує концентрації загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів.

Завдяки різним, але взаємодоповнюючих механізмів дії комбінована терапія росиглітазоном і метформіном призводить до синергічного поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2.

Фармакокінетика

Всмоктування

Авандамет

Дослідження біоеквівалентності Авандамету (4 мг / 500 мг) показало, що обидва компонента препарату, розиглітазон, так і метформін, були біоеквівалентні таблеткам розиглітазону малеату по 4 мг і таблеткам метформіну гідрохлориду по 500 мг при їх одночасному застосуванні. Це дослідження продемонструвало також пропорційність доз розиглітазону в комбінованому препараті 1 мг / 500 мг і 4 мг / 500 мг.

Прийом їжі не змінює AUC розиглітазону і метформіну. Разом з тим, одночасний прийом їжі призводить до зниження Cmax розиглітазону — 209 нг / мл в порівнянні з 270 нг / мл і зниження Cmax метформіну — 762 нг / мл в порівнянні з 909 нг / мл; і збільшення Тmax розиглітазону — 2,56 ч в порівнянні з 0,98 год і метформіну — 3,96 ч в порівнянні з 3 ч.

Росиглітазон

Після прийому всередину розиглітазону в дозах 4 мг або 8 мг абсолютна біодоступність розиглітазону становить близько 99%. Cmax розиглітазону досягається приблизно через 1 год після його прийому всередину. У діапазоні терапевтичних доз концентрації розиглітазону в плазмі приблизно пропорційні його дозі.

Прийом розиглітазону з їжею не змінює AUC, але в порівнянні з прийомом натщесерце спостерігається невелике зниження Cmax (приблизно на 20-28%) і збільшення Тmax (1,75 год).

Ці невеликі зміни клінічно незначущі, тому росиглітазон можна приймати незалежно від прийому їжі. Збільшення рН шлункового вмісту не впливає на абсорбцію розиглітазону.

Метформін

Після прийому всередину метформіну Тmax становить близько 2,5 год, при дозах 500 або 850 мг абсолютна біодоступність у здорових людей дорівнює приблизно 50-60%. Всмоктування метформіну є насичує і неповним. Після прийому всередину неабсорбованими фракція, що виявляється в калі, становила 20-30% дози.

Передбачається, що всмоктування метформіну носить нелінійний характер. При застосуванні звичайних доз метформіну і звичайного режиму дозування CSS в плазмі досягаються протягом 24-48 год і становлять, як правило, менше 1 мкг / мл. У контрольованих клінічних дослідженнях Cmax метформіну не перевищує 4 мкг / мл, навіть після прийому в максимальних дозах.

Одночасний прийом їжі знижує ступінь абсорбції метформіну і дещо зменшує швидкість абсорбції. Після прийому всередину дози 850 мг під час їжі його Сmax знижується на 40% і AUC — на 25%, Тmax збільшується на 35 хв. Клінічне значення цих змін не відомо.

Розподіл

Росиглітазон

Обсяг розподілу розиглітазону — близько 14 л, а загальний плазмовий Cl — близько 3 л / ч. Високий ступінь зв’язування з білками плазми — близько 99,8% — не залежить від концентрації і віку пацієнта. В даний час немає даних про несподівану кумуляції розиглітазону при його прийомі 1-2 рази на добу.

Метформін

Зв’язування метформіну з білками плазми мізерно мало. Метформін проникає в еритроцити. Cmax в крові нижче, ніж Cmax в плазмі і досягається приблизно за той же час. Еритроцити, швидше за все, є вторинним компартментом розподілу.

Середній обсяг розподілу варіює від 63 до 276 л.

Метаболізм

Росиглітазон

Піддається інтенсивному метаболізму, виводиться у вигляді метаболітів. Головними шляхами метаболізму є N-деметилювання і гідроксилювання, що супроводжуються кон’югірованію з сульфатом і глюкуроновою кислотою. Метаболіти розиглітазону є неактивними.

Дослідження in vitro показали, що розиглітазон метаболізується переважно ізоферментом CYP2C8 і в набагато меншому ступені — ізоферментом CYP2C9.

В умовах in vitro розиглітазон не робить значимого інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A і CYP4A, тому малоймовірно, що in vivo він буде вступати в клінічно значущі метаболічні взаємодії з препаратами, які метаболізуються цими ізоферментами системи цитохрому Р450 . In vitro розиглітазон помірно інгібує CYP2C8 (IC50 — 18 мкмоль) і слабо пригнічує CYP2C9 (IC50 — 50 мкмоль). Дослідження взаємодії розиглітазону з варфарином in vivo показало, що розиглітазон не взаємодіє з субстратами CYP2C9.

Метформін не зазнає метаболізму і виводиться в незміненому вигляді нирками. У людини не ідентифіковані будь-які метаболіти метформіну.

Виведення

Росиглітазон

Загальний плазмовий Cl розиглітазону — близько 3 л / год, а його кінцевий T1 / 2 — приблизно 3-4 ч. В даний час немає даних про несподівану кумуляції розиглітазону при його прийомі 1-2 рази на добу. Близько 2/3 вжитої дози розиглітазону виводиться нирками, приблизно 25% виводиться через кишечник. У незміненому вигляді росиглітазон що невиявлений ні в сечі, ні в калі. Кінцевий T1 / 2 метаболітів — близько 130 ч, що свідчить про дуже повільному їх виведенні. При повторному прийомі всередину розиглітазону не виключена кумуляція його метаболітів в плазмі, зокрема основного метаболіту (парагідроксисульфату), концентрація якого, імовірно, може збільшитися в 5 разів.

Метформін

Виводиться в незміненому вигляді нирками за допомогою клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Нирковий Cl метформіну — понад 400 мл / хв. Після прийому всередину кінцевий T1 / 2 метформіну — приблизно 6,5 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Не було відзначено значних відмінностей у фармакокінетиці розиглітазону в залежності від статі, віку.

Не було відзначено значних відмінностей у фармакокінетиці розиглітазону у пацієнтів з порушенням функції нирок, а також при хронічному діалізі.

У пацієнтів з середніми і важкими порушеннями функції печінки (класи В і С за шкалою Чайлд-П’ю) Cmax і AUC були в 2-3 рази вище, що стало результатом підвищеного зв’язування з білками плазми і зниження кліренсу розиглітазону.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно зниженню кліренсу креатиніну і, отже, збільшується період напіввиведення, в результаті цього підвищуються концентрації метформіну в плазмі.

Використання під час вагітності

В даний час немає достатніх даних щодо застосування препарату у вагітних жінок. Повідомлялося про здатність розиглітазону проникати через плаценту у людини і виявлятися в тканинах плода. Протягом вагітності жінкам з цукровим діабетом зазвичай рекомендується призначати інсулін. Вагітним жінкам Авандамет можна призначати тільки в тому випадку, коли очікувана користь для пацієнтки перевищує потенційний ризик для плоду.

На даний момент немає достатніх даних про застосування Авандамету у годуючих жінок. Невідомо чи проникає Авандамет в грудне молоко. Годуючим жінкам, які страждають на цукровий діабет, зазвичай рекомендується призначати інсулін. Авандамет годуючим жінкам можна призначати тільки в тому випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для дитини.

Протипоказання до застосування

— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— серцева недостатність (I-IV класи за класифікацією NYHA);
— гострі або хронічні захворювання, що призводять до гіпоксії тканин (наприклад серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок);
— печінкова недостатність;
— алкоголізм, гостра алкогольна інтоксикація;
— діабетичний кетоацидоз;
— діабетична прекома;
— ниркова недостатність (вміст сироватковогокреатиніну> 135 мкмоль / л у чоловіків і> 100 мкмоль / л у жінок і / або Cl креатиніну <70 мл / хв);
— гострі стани з ризиком розвитку ниркової недостатності (дегідратація, тяжкі інфекції, шок);
— внутрішньосудинне введення йодовмісних рентгеноконтрастних засобів;
— одночасне введення інсуліну.

Побічна дія

Частота побічних реакцій представлена відповідно до такої градації: дуже часто — ≥1 / 10; часто — ≥1 / 100, <1/10; іноді — ≥1 / 1000, <1/100; рідко — ≥1 / 10000, <1/1000; дуже рідко — <1/10000.

Комбінація росиглітазон + метформін

Небажані реакції, що виникають при прийомі препарату Авандамет можуть бути обумовлені обома активними компонентами, що входять до складу препарату.

Росиглітазон

Категорії частоти визначені в порівнянні з частотою виникнення небажаних реакцій при лікуванні плацебо або препаратом порівняння, а не абсолютних значень для тих небажаних реакцій, які можуть бути пов’язані з росиглітазоном. Для дозозалежних небажаних реакцій категорії частоти відображають максимальну дозу розиглітазону. Категорії частоти не враховують інші фактори, включаючи відмінності в тривалості досліджень, що передує стан і вихідні характеристики пацієнтів. Категорії частоти небажаних реакцій визначені на основі клінічних досліджень і можуть не відображати частоти небажаних реакцій у звичайній клінічній практиці.

У постмаркетинговий період зареєстровані наступні небажані реакції

Алергічні реакції: дуже рідко — анафілактичні реакції.

З боку серцево-судинної системи: рідко — хронічна серцева недостатність / набряк легенів.

Звіти про розвиток даних небажаних реакцій отримані для розиглітазону, що застосовується в якості монотерапії та в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами. Відомо, що ризик розвитку серцевої недостатності значно підвищується у пацієнтів з цукровим діабетом в порівнянні з пацієнтами, які не мають діабету.

З боку травної системи: рідко відзначалися повідомлення про порушення функції печінки, що супроводжуються підвищенням концентрацій печінкових ферментів, однак причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням росиглітазоном і дисфункцією печінки не встановлена.

Алергічні реакції: дуже рідко — ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висип, свербіж шкіри.

З боку органів зору: дуже рідко — макулярної набряк.

Метформін

Дані клінічних досліджень і постмаркетингового періоду

З боку травної системи: дуже часто — диспепсичні явища (нудота, блювота, діарея, болі в животі, анорексія). В основному розвиваються при призначенні препарату в високих дозах і на початку лікування, в більшості випадків проходять самостійно. Часто — металевий присмак у роті.

Дерматологічні реакції: дуже рідко — еритема. Відзначалася у пацієнтів з підвищеною чутливістю і була, в основному, легкого ступеня.

Інші: дуже рідко — лактацидоз, дефіцит вітаміну В12.

Спосіб застосування та дози

Всередину. Препарат призначають дорослим.

Режим дозування підбирають і встановлюють індивідуально.

Авандамет можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом Авандамету під час або після прийому їжі зменшує небажані реакції з боку травної системи, обумовлені метформіном.

Рекомендована початкова доза для дорослих комбінації розиглітазон / метформін — 4 мг / 1000 мг. Добова доза комбінації розиглітазон / метформін може бути збільшена для підтримання індивідуального контролю глікемії. Дозу слід підвищувати поступово до максимальної — 8 мг розиглітазону / 2000 мг метформіну на добу.

Повільне збільшення дози може послабити небажані реакції з боку травної системи (викликані в основному метформіном). Дозу слід збільшувати з кроком 4 мг / сут для розиглітазону і / або 500 мг / сут для метформіну. Терапевтичний ефект після корекції дози може не проявлятися протягом 6-8 тижнів для розиглітазону і протягом 1-2 тижнів для метформіну.

При переході від інших пероральнихгіпоглікемічних препаратів до комбінації розиглітазону і метформіну слід брати до уваги активність і тривалість дії попередніх препаратів.

При переході від терапії росиглітазон + метформін у вигляді монопрепаратів до лікування Авандамету початкова доза комбінації розиглітазону і метформіну повинно бути заснована на вже прийнятих дозах розиглітазону та метформіну.

У пацієнтів похилого віку початкову та підтримуючу дози Авандамету слід адекватно скорегувати, з огляду на ймовірне зниження функції нирок. Будь-яку корекцію дози слід проводити в залежності від функції нирок, яку слід постійно контролювати.

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А (6 балів і менше) за шкалою Чайлд-П’ю) не вимагається корекція режиму дозування розиглітазону. Оскільки порушення функцій печінки є одним з факторів ризику лактацидоза при лікуванні метформіном, комбінацію розиглітазону з метформіном не рекомендується призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

У пацієнтів, які отримують Авандамет в комбінації з сульфонілсечовиною, початкова доза розиглітазону при прийомі Авандамету повинна складати 4 мг / сут. Підвищення дози розиглітазону до 8 мг / сут слід робити з обережністю після оцінки ризику розвитку побічних реакцій, пов’язаних із затримкою рідини в організмі.
Передозування
В даний час немає даних про передозування Авандамету. У клінічних дослідженнях добровольці добре переносили разові пероральні дози розиглітазону до 20 мг.

Симптоми: передозування метформіну (або супутні фактори ризику лактацидоза) можуть призводити до розвитку лактацидоза.

Лікування: лактацидоз є невідкладним медичним станом і потребує лікування в умовах стаціонару. Рекомендується проводити підтримуючу терапію, контролюючи клінічний стан пацієнта. Для виведення з організму лактату і метформіну слід використовувати гемодіаліз, проте розиглітазон не видаляється за допомогою гемодіалізу (внаслідок високого ступеня зв’язування з білками).