Ліофілізат для приготування розчину для інфузій Абраксан (Abraxane)
Зміст
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій Абраксан (Abraxane)
Опис фармакологічної дії
Надає цитотоксичну антимітотичну дію. Активує збірку мікротрубочок з тубулінових димарів і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього пригнічує динамічну реорганізацію мікротубулярної мережі в інтерфазі і в період мітозу. Індукує аномальне розташування мікротрубочок у вигляді пучків протягом усього клітинного циклу і множинних зірчастих згущень (Астер) протягом мітозу.
Фармакокінетичніпараметри паклітакселу визначалися після інфузій препарату в дозах 135 і 175 мг / м2 протягом 3 і 24 годин при проведенні рандомізованих досліджень Фази 3 у хворих на рак яєчників. При в / в введенні протягом 3 ч в дозі 135 мг / м2 Cmax становило 2170 нг / мл, AUC — 7952 нг / ч / мл; при введенні тієї ж дози протягом 24 год — 195 нг / мл і 6300 нг / ч / мл відповідно. Cmax і AUC — залежать від дози. При 3-годинної інфузії збільшення дози на 30% (від 135 до 175 мг / м2) призводить до підвищення Cmax і AUC на 68 і 89% відповідно, при 24-годинної інфузії Cmax підвищується на 87%, AUC — на 26%.
У дослідженнях in vitro показано, що при концентраціях паклітакселу 0,1-50 мкг / мл 89-98% речовини зв’язується з білками сироватки.
Після в / в введення паклітакселу динаміка зниження плазмової концентрації носить двофазний характер: початкове швидке зниження відображає розподіл в тканини і його значне виведення. Пізніша фаза частково зумовлена відносно повільним вивільненням паклітакселу з тканин. При в / в введенні час напіврозподілу з крові в тканини — в середньому 30 хв. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані при 24-годинної інфузії становить 227-688 л / м2. Легко проникає і абсорбується тканинами, переважно накопичується в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м’язах.
Метаболізм паклітакселу у людини до кінця не вивчений. Після в / в інфузії (1-24 год) середні значення кумулятивної екскреції незмінної речовини з сечею становлять 1,3-12,6% дози (15-275 мг / м2), що вказує на екстенсивний позанирковий кліренс. Показано, що метаболізм паклітакселу у тварин здійснюється в печінці. Ймовірно основним механізмом метаболізму паклітакселу в організмі людини є біотрансформація в печінці і виведення з жовчю. Основні метаболіти — продукти гидроксилирования. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм після 3-годинної інфузії не досліджувалась.
Фармакокінетичні параметри, отримані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не впливає на швидкість виведення препарату з організму. Т1 / 2 і сумарний кліренс варіабельні (залежать від дози і тривалості в / в введення): при дозах 135-175 мг / м2 і тривалості інфузії 3 або 24 год середні значення Т1 / 2 знаходяться в діапазоні 13,1-52,7 год , кліренс — 12,2-23,8 л / год / м2. При повторних інфузій не акумулюється.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
Досліджень канцерогенності паклітакселу в тестах на лабораторних тваринах не проведено.
Паклітаксел надавав мутагенну дію в тестах in vitro (хромосомні аберації в лімфоцитах людини) і in vivo (мікроядерний тест у мишей). Чи не виявляв мутагенної активності в тесті Еймса, при аналізі генних мутацій на клітинах CHO / HGPRT (тест з гипоксантин-гуанінфосфорібозілтрансферазой клітин яєчника китайського хом’ячка).
В експериментальних дослідженнях показано, що при в / в введенні щурам дози 1 мг / кг (6 мг / м2) паклітаксел викликає зниження фертильності і токсично діє на плід. При в / в введенні кроликам в дозі 3 мг / кг (33 мг / м2) під час органогенезу виявляв токсичний вплив на самок і ембріон або плід.
Показання до застосування
Рак яєчників, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, плоскоклітинний рак голови та шиї, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак стравоходу, лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД.
Форма випуску
Флакон (флакончик) 100 мг пачка картонна 1;
Фармакодинаміка
Абраксан є протипухлинний засіб, в основі якого лежить нанодисперсному паклітаксел, стабілізований альбуміном. Паклітаксел в препараті Абраксан знаходиться в аморфному стані при середньому діаметрі наночастинок 130 нм. Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності впливати на процес поділу клітини: стимулювати збірку мікротрубочок мітотичного веретена з димеризованих молекул тубуліну і стабілізувати мікротрубочки, пригнічуючи їх деполимеризацию. Це призводить до пригнічення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупченні микротрубочек протягом усього клітинного циклу і поява множинних зіркоподібних скупчень (Астер) в фазі мітозу.
До складу Абраксана не належать такі розчинники, як кремофор і етанол, які характеризуються не тільки вираженими токсичними ефектами, в тому числі важкими реакціями гіперчутливості, але і перешкоджають біораспределенію активної речовини з кров’яного русла в тканини (за рахунок утворення в кровотоці мицелл, в які укладені молекули паклітакселу).
Вважається, що при застосуванні Абраксана транспорт паклітакселу здійснюється за допомогою альбуміну, що полегшує його проникнення в пухлинну тканину (при введенні препарату збільшується швидкість розподілу і підвищується концентрація паклітакселу в пухлинних тканинах). Таким чином, Абраксан містить наночастинки паклітакселу, що знаходиться в аморфному стані і пов’язаного з сироватковим альбуміном людини.
Відомо, що альбумін стимулює процеси трансендотеліальную перенесення компонентів плазми. Тому в присутності альбуміну транспорт паклітакселу через ендотеліоцити прискорюється.
Накопичення паклітакселу в пухлини відбувається, мабуть, завдяки присутності секретується більшістю пухлинних клітин альбумін-зв’язуючого білка SPARC (нативного кислого білка, багатого цистеїном).
Абраксан, альбумін-стабілізований нанодисперсному паклітаксел, також характеризується добре переноситься (максимально переносима доза препарату становить 300 мг / м2 при введенні один раз в 3 тижні) при низькій частоті розвиткунейтропенії 4-го ступеня тяжкості. Препарат в оптимальних дозах викликає регресію пухлини в 33.2% випадків, період стабілізації захворювання становить 23 тижні, тривалість без рецидивного періоду становить 22.7 тижні, а загальна виживаність — 65 тижнів.
Фармакокінетика
При внутрішньовенному введенні Абраксана (30 хвилинна або 3-годинна інфузія) в дозі від 80 до 375 мг / м2 відбувається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі: спочатку короткий (фаза розподілу), потім тривалий (фаза виведення). T1 / 2 в фазу елімінації близько 27 годин. AUC від дози, а тривалість інфузії не впливає на фармакокінетичні показники паклітакселу. При введенні Абраксана в терапевтичній дозі (260 мг / м2) Cmax досягається до кінця інфузії і становить в середньому 18741 нг / мл.
При введенні Абраксана в дозі 260 мг / м2 відзначалися значно вищі показника кліренсу та об’єму розподілу (збільшення на 43% і 53% відповідно в порівнянні з препаратами паклітакселу у вигляді готових ін’єкційних розчинів). Загальний кліренс становить в середньому 15 л / год / м2; середній показник обсягу розподілу — 632 л / м2 — свідчить про інтенсивний позасудинному розподіл препарату і / або його високою абсорбції тканинами.
Для Абраксана характерна висока ступінь проникнення активної речовини з кровотоку в тканини і його виборче
кумулюванню в ксенотрансплантантів пухлин людини. Період напіврозподілу з крові в тканини становить 15-60 хвилин. Легко проникає і абсорбується тканинами, накопичується переважно в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, легенях, серці, скелетних м’язах. Значно вищі фармакокінетичні показники Абраксана, період напіввиведення з системного кровотоку, рівноважний об’єм розподілу і утримання активної речовини в пухлинної тканини, мабуть, пояснюються наявністю активного транспорту паклітакселу, пов’язаного з альбуміном.
В експериментах in vitro зв’язування паклітакселу в концентрації від 0.1 до 50 мкг / мл з сироватковими білками
людини становить від 89% до 98%, і не залежить від присутності циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну.
Біотрансформація в гідроксильованого похідні відбувається в печінці за участю ізоферментів цитохрому CYP2C8 (з утворенням основного метаболіту 6-альфа-гідроксипаклітаксел) і CYP3A4 (з утворенням метаболітів 3′-пара- гідроксипаклітаксел і 6-альфа, 3′-пара-дігідроксіпаклітаксел). Зміни метаболізму і екскреції препарату Абраксан при порушеннях функції печінки і нирок спеціально не досліджувалась.
Після 30-хвилинної інфузії в дозі 260 мг / м2 виведення нирками в незміненому вигляді становить в середньому 4% від дози, і менше 1% — у вигляді метаболітів. Виводиться переважно з жовчю (в середньому 20%, а в деяких випадках — до 45% від введеної дози). При повторних інфузій не акумулюється. На сьогодні даних про проникнення паклітакселу в грудне молоко немає.
Порівняльний аналіз фармакокінетичних показників Абраксана, виконаний для різних вікових груп (до 65 років і старше), не виявив значущих відмінностей між ними. При цьому обсяг інформації по пацієнтам старше 75 років обмежений, оскільки фармакокінетичні показники оцінювалися тільки у 3 пацієнтів цієї вікової групи.
Використання під час вагітності
Протипоказано при вагітності (можливо ембріо- і фетотоксіческое дію).
Категорія дії на плід по FDA — D.
На час лікування слід припинити грудне вигодовування (невідомо, чи проникає паклітаксел в грудне молоко).
Протипоказання до застосування
Гіперчутливість (в т.ч. до поліоксиетілірованноє касторової олії), виражена нейтропенія — менше 1,5 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування), у хворих з саркомою Капоші — нейтропенія менше 1,0 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування).