683 Ліофілізат для приготування розчину для інфузій Абраксан (Abraxane)

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій Абраксан (Abraxane)



Ліофілізат для приготування розчину для інфузій Абраксан (Abraxane)

Опис фармакологічної дії

Надає цитотоксичну антимітотичну дію. Активує збірку мікротрубочок з тубулінових димарів і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього пригнічує динамічну реорганізацію мікротубулярної мережі в інтерфазі і в період мітозу. Індукує аномальне розташування мікротрубочок у вигляді пучків протягом усього клітинного циклу і множинних зірчастих згущень (Астер) протягом мітозу.

Фармакокінетичніпараметри паклітакселу визначалися після інфузій препарату в дозах 135 і 175 мг / м2 протягом 3 і 24 годин при проведенні рандомізованих досліджень Фази 3 у хворих на рак яєчників. При в / в введенні протягом 3 ч в дозі 135 мг / м2 Cmax становило 2170 нг / мл, AUC — 7952 нг / ч / мл; при введенні тієї ж дози протягом 24 год — 195 нг / мл і 6300 нг / ч / мл відповідно. Cmax і AUC — залежать від дози. При 3-годинної інфузії збільшення дози на 30% (від 135 до 175 мг / м2) призводить до підвищення Cmax і AUC на 68 і 89% відповідно, при 24-годинної інфузії Cmax підвищується на 87%, AUC — на 26%.

У дослідженнях in vitro показано, що при концентраціях паклітакселу 0,1-50 мкг / мл 89-98% речовини зв’язується з білками сироватки.

Після в / в введення паклітакселу динаміка зниження плазмової концентрації носить двофазний характер: початкове швидке зниження відображає розподіл в тканини і його значне виведення. Пізніша фаза частково зумовлена ​​відносно повільним вивільненням паклітакселу з тканин. При в / в введенні час напіврозподілу з крові в тканини — в середньому 30 хв. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані при 24-годинної інфузії становить 227-688 л / м2. Легко проникає і абсорбується тканинами, переважно накопичується в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м’язах.

Метаболізм паклітакселу у людини до кінця не вивчений. Після в / в інфузії (1-24 год) середні значення кумулятивної екскреції незмінної речовини з сечею становлять 1,3-12,6% дози (15-275 мг / м2), що вказує на екстенсивний позанирковий кліренс. Показано, що метаболізм паклітакселу у тварин здійснюється в печінці. Ймовірно основним механізмом метаболізму паклітакселу в організмі людини є біотрансформація в печінці і виведення з жовчю. Основні метаболіти — продукти гидроксилирования. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм після 3-годинної інфузії не досліджувалась.

Читайте также:  Таблетки пероральні Авандамет (Avandamet)

Фармакокінетичні параметри, отримані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не впливає на швидкість виведення препарату з організму. Т1 / 2 і сумарний кліренс варіабельні (залежать від дози і тривалості в / в введення): при дозах 135-175 мг / м2 і тривалості інфузії 3 або 24 год середні значення Т1 / 2 знаходяться в діапазоні 13,1-52,7 год , кліренс — 12,2-23,8 л / год / м2. При повторних інфузій не акумулюється.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Досліджень канцерогенності паклітакселу в тестах на лабораторних тваринах не проведено.

Паклітаксел надавав мутагенну дію в тестах in vitro (хромосомні аберації в лімфоцитах людини) і in vivo (мікроядерний тест у мишей). Чи не виявляв мутагенної активності в тесті Еймса, при аналізі генних мутацій на клітинах CHO / HGPRT (тест з гипоксантин-гуанінфосфорібозілтрансферазой клітин яєчника китайського хом’ячка).

В експериментальних дослідженнях показано, що при в / в введенні щурам дози 1 мг / кг (6 мг / м2) паклітаксел викликає зниження фертильності і токсично діє на плід. При в / в введенні кроликам в дозі 3 мг / кг (33 мг / м2) під час органогенезу виявляв токсичний вплив на самок і ембріон або плід.

Показання до застосування

Рак яєчників, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, плоскоклітинний рак голови та шиї, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак стравоходу, лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД.

Форма випуску

Флакон (флакончик) 100 мг пачка картонна 1;

Фармакодинаміка

Абраксан є протипухлинний засіб, в основі якого лежить нанодисперсному паклітаксел, стабілізований альбуміном. Паклітаксел в препараті Абраксан знаходиться в аморфному стані при середньому діаметрі наночастинок 130 нм. Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності впливати на процес поділу клітини: стимулювати збірку мікротрубочок мітотичного веретена з димеризованих молекул тубуліну і стабілізувати мікротрубочки, пригнічуючи їх деполимеризацию. Це призводить до пригнічення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупченні микротрубочек протягом усього клітинного циклу і поява множинних зіркоподібних скупчень (Астер) в фазі мітозу.

Читайте также:  Порошок для приготування ін'єкційного розчину Авелізін Браун (Awelysin Braun)

До складу Абраксана не належать такі розчинники, як кремофор і етанол, які характеризуються не тільки вираженими токсичними ефектами, в тому числі важкими реакціями гіперчутливості, але і перешкоджають біораспределенію активної речовини з кров’яного русла в тканини (за рахунок утворення в кровотоці мицелл, в які укладені молекули паклітакселу).

Вважається, що при застосуванні Абраксана транспорт паклітакселу здійснюється за допомогою альбуміну, що полегшує його проникнення в пухлинну тканину (при введенні препарату збільшується швидкість розподілу і підвищується концентрація паклітакселу в пухлинних тканинах). Таким чином, Абраксан містить наночастинки паклітакселу, що знаходиться в аморфному стані і пов’язаного з сироватковим альбуміном людини.

Відомо, що альбумін стимулює процеси трансендотеліальную перенесення компонентів плазми. Тому в присутності альбуміну транспорт паклітакселу через ендотеліоцити прискорюється.

Накопичення паклітакселу в пухлини відбувається, мабуть, завдяки присутності секретується більшістю пухлинних клітин альбумін-зв’язуючого білка SPARC (нативного кислого білка, багатого цистеїном).

Абраксан, альбумін-стабілізований нанодисперсному паклітаксел, також характеризується добре переноситься (максимально переносима доза препарату становить 300 мг / м2 при введенні один раз в 3 тижні) при низькій частоті розвиткунейтропенії 4-го ступеня тяжкості. Препарат в оптимальних дозах викликає регресію пухлини в 33.2% випадків, період стабілізації захворювання становить 23 тижні, тривалість без рецидивного періоду становить 22.7 тижні, а загальна виживаність — 65 тижнів.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні Абраксана (30 хвилинна або 3-годинна інфузія) в дозі від 80 до 375 мг / м2 відбувається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі: спочатку короткий (фаза розподілу), потім тривалий (фаза виведення). T1 / 2 в фазу елімінації близько 27 годин. AUC від дози, а тривалість інфузії не впливає на фармакокінетичні показники паклітакселу. При введенні Абраксана в терапевтичній дозі (260 мг / м2) Cmax досягається до кінця інфузії і становить в середньому 18741 нг / мл.

При введенні Абраксана в дозі 260 мг / м2 відзначалися значно вищі показника кліренсу та об’єму розподілу (збільшення на 43% і 53% відповідно в порівнянні з препаратами паклітакселу у вигляді готових ін’єкційних розчинів). Загальний кліренс становить в середньому 15 л / год / м2; середній показник обсягу розподілу — 632 л / м2 — свідчить про інтенсивний позасудинному розподіл препарату і / або його високою абсорбції тканинами.

Читайте также:  Таблетки пероральні Авелокс (Avelox). Спосіб застосування та дози

Для Абраксана характерна висока ступінь проникнення активної речовини з кровотоку в тканини і його виборче
кумулюванню в ксенотрансплантантів пухлин людини. Період напіврозподілу з крові в тканини становить 15-60 хвилин. Легко проникає і абсорбується тканинами, накопичується переважно в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, легенях, серці, скелетних м’язах. Значно вищі фармакокінетичні показники Абраксана, період напіввиведення з системного кровотоку, рівноважний об’єм розподілу і утримання активної речовини в пухлинної тканини, мабуть, пояснюються наявністю активного транспорту паклітакселу, пов’язаного з альбуміном.

В експериментах in vitro зв’язування паклітакселу в концентрації від 0.1 до 50 мкг / мл з сироватковими білками
людини становить від 89% до 98%, і не залежить від присутності циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну.

Біотрансформація в гідроксильованого похідні відбувається в печінці за участю ізоферментів цитохрому CYP2C8 (з утворенням основного метаболіту 6-альфа-гідроксипаклітаксел) і CYP3A4 (з утворенням метаболітів 3′-пара- гідроксипаклітаксел і 6-альфа, 3′-пара-дігідроксіпаклітаксел). Зміни метаболізму і екскреції препарату Абраксан при порушеннях функції печінки і нирок спеціально не досліджувалась.

Після 30-хвилинної інфузії в дозі 260 мг / м2 виведення нирками в незміненому вигляді становить в середньому 4% від дози, і менше 1% — у вигляді метаболітів. Виводиться переважно з жовчю (в середньому 20%, а в деяких випадках — до 45% від введеної дози). При повторних інфузій не акумулюється. На сьогодні даних про проникнення паклітакселу в грудне молоко немає.

Порівняльний аналіз фармакокінетичних показників Абраксана, виконаний для різних вікових груп (до 65 років і старше), не виявив значущих відмінностей між ними. При цьому обсяг інформації по пацієнтам старше 75 років обмежений, оскільки фармакокінетичні показники оцінювалися тільки у 3 пацієнтів цієї вікової групи.

Використання під час вагітності

Протипоказано при вагітності (можливо ембріо- і фетотоксіческое дію).

Категорія дії на плід по FDA — D.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування (невідомо, чи проникає паклітаксел в грудне молоко).

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість (в т.ч. до поліоксиетілірованноє касторової олії), виражена нейтропенія — менше 1,5 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування), у хворих з саркомою Капоші — нейтропенія менше 1,0 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування).


Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

наверх